Genellikle sebep belirsizdir. Sinir üzerindeki basınç birkaç şekilde ortaya çıkabilir; Tenosinovit adı verilen parmakları büken kirişlerin çeperlerinin şişmesi, eklem çıkıkları, kırıklar, yumuşak doku tümörleri, kanal hacmini daraltan damar ve kas anomalileri, artrit gibi durumlar; bileği uzun süre bükülü tutmak gibi postürel nedenler karpal tüneli hacmini daraltabilir. Doğumsal nedenler, gebelikte olduğu gibi vücutta sıvı birikimi, tünelde daralmaya ve karpal tünel sendromu benzeri belirtilere yol açabilir; Ancak, bu belirtiler doğum sonrasında sıklıkla ortadan kalkar. Karpal tünel içerisindeki basınç normal el bileğinde 7 - 8 mmHg’dır. El bileğinin içe ve dışa doğru bükülmesi sırasında karpal tünel 2 ila 3 kat daralır ve kanal içerisindeki basınç 90 mmHg’ya kadar yükselebilir. Kanal içerisinde uzun süre devam eden 30 mmHg civarındaki basınç, şikayetlerin başlaması için yeterli olur. Bu sebepledir ki el bileğini çok kullanan kişilerde karpal tünel sendromuna daha sık rastlanır.Ayrıca, Karpal tünel sendromu şeker hastalığı, tiroid hastalıkları, romatoid artrit, gut ve aşırı şişmanlık gibi durumlarda; özellikle 30-60 yaş grubu kadınlarda daha sık görülür.Karpal Tünel Sendromu aynı zamanda, her iki el bileğinde de görülebilir.